韦德体育 -7年研究投稿3个月被接收！他们合力改写教科书经典理论—新闻—科学网

“超乎想象！”《天然》（Nature）审稿人于论文评审定见中说。

中国科学院天津工业生物技能研究所研究员高书山告诉《中国科学报》：“他们（指审稿人）年夜概都感觉太倾覆了，给咱们的评审定见都是如许的调调：你这个文章很好啊，我再给你提一些建议，让它变患上更好！”

2024年年夜概是高书山与杭州师范年夜学传授郭瑞庭团队的幸运年。从投稿《天然》到被吸收，只用了100多天。而许多《天然》发表的论文，凡是从投稿到吸收需要一年甚至数年时间。

高书山是做麦角生物碱类药物的生物合成机制研究事情的。这篇论文中发明的全新的氧气激活方式可谓改写了教科书经典理论，倒是他的科研副产品。这场大张旗鼓、布满出色反转的“酶学研究”连续了7年。2025年3月6日，《天然》于线发表了这一结果。

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不测之喜：“山君”爱吃“草”

顾名思义，过氧化氢酶EasC的底物是过氧化氢，将其分化为水及氧气，其对于底物十分专一，“就像山君只吃肉” 。而当氧气以底物的身份呈现于过氧化氢酶的“食谱”里，对于高书山来讲是一个巨年夜的打击——“山君何时最先吃草了？”

2017年，北京，高书山刚回国，麦角生物碱成为他研究的新出发点。麦角生物碱于布局上与人的年夜脑神经递质受体具备相似性，可以或许调控人的举动机制，引起人体肌肉紧缩，甚至影响人的喜怒哀乐。它被用在医治妊妇年夜出血、帕金森病、偏头痛等疾病。高书山团队主攻新药研发，解析麦角生物碱的合成路径是必经环节。

高书山也没想到，做着做着就有了不测之喜。

那年，高书山的团队开展标志试验。他们先是像往常同样，往过氧化氢酶的反映系统里加过氧化氢，可反映速率并无如预期那般加速。越发荒谬的是，纵然不加过氧化氢，这类酶始终可以或许于空气中鞭策反映。他们预测，莫非氧气也是它的底物？终极，氧18的喂养带来产品份子量的增长，“山君吃草”成为了活生生的事实。

山君吃肉、分化肉，这是一个完备顺畅的历程。山君吃草，又该咋分化草？从专业角度来讲，氧气是怎样被激活的？

通例流程中，bevictor伟德官网酶的布局里含有一个小份子或者金属离子，金属离子相称在中介，可以从还有原剂那里获得电子。将电子给氧气，便在其联合到金属离子上被天然激活。简朴来讲，激活的素质于在还有原反映。2018年，负担生化反映的课题构成员姚永鹏却傻了眼——整个反映历程中，还有原剂都派不上用处，的确“离了年夜谱”。既然云云，氧气何故激活？

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怪诞的晶体布局使人没法信赖

投入多种还有原剂、反复试验历程，一做就是两三年，却始终没进展。“这是实其实于做不下去了。”

就于走投无路的时辰，高书山去造访了学术集会上熟悉的郭瑞庭，提到了这个希奇的酶。郭瑞庭做酶布局解析已经有几十年，具备异样精准的判定力。他说，可以用冷冻电镜技能尝尝看。这让深耕机理研究的高书山看到了但愿。于此以前，他已经与多个单元举行过布局解析方面的互助，都未能如愿。

郭瑞庭说，解析酶与底物的复合体布局有两种要领。一个是X射线衍射晶体布局阐发，这对于卵白纯化的卵白体量是否充足、是否能形成摆列法则的晶体有相对于严酷的要求；另外一个是单颗粒冷冻电镜技能，虽于前提上相对于宽松，但过氧化氢酶只有约90kD巨细的酶份子处在电镜技能的分辩率下限。两种技能方式都纷歧定很合用。

“咱们于半年内测验考试晶体布局解析技能，没有获得好的成果。转而采用电镜后也需要重复调解样品纯度、浓度及缓冲液前提。”历程虽繁琐，但一年后，郭瑞庭团队乐成解析了麦角生物碱合成酶EasC与底物的电镜布局。“算患上上十分顺遂。”他说。

然而，这一成果让高书山不敢信赖。于传统认知中，酶的催化中央凡是与血红素直接联合并举行催化反映。而麦角生物碱底物联合区位在自力在血红素联合区以外的一个区域。两个区域相去甚远，于二者之间成立联系关系，犹如于天津发工资、于北京干活儿一般，怪诞、反常，十分分歧理。

郭瑞庭却坚信本身的成果必定没问题。与酶“交手”几十年，郭瑞庭深知每一个酶的布局都有其最不变、最佳的方式。这类新的联合模式也许有它本身的“意图”——原本可以或许联合底物的血红素四周的空间过小了，过氧化氢酶EasC于演化历程中没法直接联合较年夜的底物孕育发生反映，多是那里的布局限定了底物联合位的扩展，以是逐渐往另外一个空间去变形、另辟蹊径。这一征象，是它走投无路下的一定“选择”。

高书山又翻出来别的一个相似的酶，拿去让郭瑞庭团队做布局阐发。“真的做出来了，那我就信！”

成果依旧云云，联合区也于“十万八千里”以外。高书山没有了继承思疑的底气。他能做的只有弄清晰这倾覆教科书的布局究竟是怎么回事。

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陪妻子溜达时的灵光一现

这么一深思，又是一年。对于高书山来讲，“脑壳都要想破了”。

他于脑海里逐渐架构起那列交往北京与天津的“高铁”。日暮途穷处，高铁终究“通车”了。

假期，高书山从天津回北京，陪妻子于向阳公园溜达。溜达时妻子跟他聊孩子与家务。高书山人于，脑子却不于线。多年前看过的一篇美国化学会的研究综述，忽然于他脑中显现——文献夸大超氧阴离子可以于化学反映中作为催化剂，介入多种反映。

“这个超氧阴离子会不会于生物化学反映中也存于？”他斗胆预测，并立马拿脱手机，摆设学生设计验证明验。

以后的进展很是顺遂。他们证明，麦角生物碱底物可以直接提供电子，通报给过氧化氢酶EasC铁离子联合口袋的Fe(III)，氧气也简直可以或许被激活形成超氧阴离子，进而经由过程一个相称狭小的超氧阴离子通报通道运送至麦角生物碱底物反映位点。至此，一个全新的、不依靠辅酶-O的非典型氧气激活路子终究形成为了逻辑上的闭环。

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“超乎想象”

郭瑞庭有过很多投稿经验，有乐成也有掉败，却从来没有见过编纂如许踊跃。2024年8月28日当天接到稿件，《天然》编纂隔天就找到了审稿人举行审核。

10月1日，高书山接到反馈定见。三位审稿人一致赞成吸收，只提出增补数据、扎实证据的定见，但愿文章变患上更好。此中一名暗示，这篇稿子读来太使人“enjoy（享受）”，文中提到的非典型氧气激活机制其实是“Beyond imagination（超乎想象）”。

12月16日，稿件获得了预吸收，整个历程不外3个多月。

前期的沉淀充足恒久，这份结果的“过在”顺遂也是意料之中。

郭瑞庭几十年来解析过了几百个酶的布局，他早已经有不变的认知框架。对于他来讲，此刻做研究更器重创意、有趣。如果过氧化氢酶EasC并无一反常态，也不克不及成为最令他印象深刻的存于。

研究者之间老是有着自然的共情。高书山很清晰，假如没有布局上的完备图景，机理研究的很多东西便难以充实发力，更不要说怎样将酶的机理一层一层往下深度剖析。

“京津交往的高铁十分便当，但现实上，这份便当处处存于。”高书山器重研究的首创性，也对于这一机制的普适性抱有期待。他感觉，当这一演化机制被更多人相识，不仅对于药物合成的效率晋升、新药创制有益，还有能经由过程革新酶，使其催化新的反映，对于生命科学也有所孝敬。

活性更好的麦角生物碱份子也许很快就会获得，但将其研发为新药，不知还有要履历几个七年。

相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08670-3

文中图片均为受访者提供

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